Né à Fontiveros sous le nom de Juan de Yepes Álvarez, il perd son père alors qu'il n'est encore qu'un enfant, ce qui pousse le reste des membres de la famille à s'installer à Medina del Campo. Là, et en raison de l'extrême pauvreté dans laquelle la parenté était plongée, il intègre en qualité d'élève pauvre le collège de la Compagnie de Jésus. Il effectue ses études de théologie à Salamanque.
En 1567, il entre en contact avec Thérèse de Jésus et, dès ce moment, tous deux prennent conscience qu'ils partagent une même manière de comprendre les ordres monastiques et la direction que ceux-ci doivent prendre.
La relation étroite du gran mystique avec Thérèse de Jésus l'amène à passer de longues périodes à Ávila, dont l'une atteignit une durée de cinq ans, en résidant au couvent de l'Incarnation. Bien que son poste de confesseur dans ce monastère puisse sembler de faible importance, les rapports émis sur son pieux labeur laissèrent déjà entrevoir des signes de sainteté. De plus, l'un des principes fondamentaux que Thérèse instaura dans ses fondations était que les religieuses devaient se concentrer sur la prière et le renforcement de l'esprit. Pour ce faire, il était essentiel que leur confesseur les orientât correctement et fût leur conseiller pour tout ce qui les inquiétait. D'où son importance. Le travail avilois de Jean, d'après ce qui se déduit de certains écrits, s'étendit à d'autres couvents de la capitale, compte tenu de l'aura de sainteté qu'il commençait à rayonner.
L'autre grande facette pour laquelle le saint est loué est littéraire, celle qui l'a rendu universellement connu et pour laquelle il est considéré comme l'un des grands écrivains mystiques de la religion catholique. Il a toujours soutenu que sa retraite aviloise lui avait procuré une paix qui influença de manière significative ses écrits.
La symbiose entre les deux grands saints d'Ávila les amena à partager la conviction que quelque chose devait changer au sein des ordres religieux espagnols ; c'est pourquoi le natif de Fontiveros prôna la rénovation de l'Ordre du Carmel et, aux côtés de la sainte, fonda l'Ordre des Carmes déchaux.
La sculpture du mystique qui se dresse sur la Plaza del Corral de Campanas à Ávila est l'une des images les plus utilisées du saint.
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